李政禹

摘要：欧盟化学品管理局（ECHA）发布的《关于动物试验在确保化学品安全使用方面发挥的作用》实情说明文件概述了《REACH 条例》化学品注册的标准信息要求、避免不必要的动物试验的规定、欧盟动物试验替代方法的研发现状以及ECHA推行动物试验替代方法的活动，很值得一读。

现将该文中文译稿发布在今日头条个人公众号《李论化学品管理》上，供关注国际化学品健全管理动向的各界读者阅读参考。

1、前言

欧盟《REACH 条例》的目标是确保高水平保护人类健康和环境，避免化学品的有害影响。

在《REACH 条例》立法过程中确定了需要在利用动物试验产生危害性新信息以及避免进行不必要动物试验之间建立一种平衡关系。

因而，该条例确立了利用脊椎动物进行试验应当作为“一种最后的手段”的原则。

化学品生产或进口公司必须确保其化学品能够被安全使用。这通常是通过利用并在必要时产生相关化学物质固有性质信息，评估其危害性分类和完成风险评估，进而采取适当风险管理措施，保护人类健康和环境来实现。

颁布《REACH条例》的一个核心目的是填补欧盟国家现已大量使用的化学物质的信息空白，因为许多物质都缺少其危险性质及其使用可能造成风险的信息。

如果没有高产量化学物质基本危险性质的全面信息，申请化学品注册者就不能进行化学品安全评估，推荐提出适当风险管理措施，避免或限制其暴露接触。

尤其是不能提供这些物质长期暴露接触后，对靶器官毒性、致癌性、对发育中胎儿毒性、生殖毒性或者长期水生毒性等信息。

2、《REACH 条例》化学品注册的标准信息要求

《REACH条例》规定，化学品注册人必须在其注册卷宗中提供关于该化学物质固有特性的所有可提供的信息。

该公司注册卷宗中必须提供的信息取决于其进口或生产化学物质的吨位量级。较高吨位量级被视为一种物质对人类健康和环境造成危害可能性较高的一项指标并需要比较低吨位量级化学品进行更深入的调查评估。

《REACH条例》的附件7、8、9和附件10分别规定了化学品生产或进口量为1t/a、10t/a、100t/a或1000t/a或以上时，每个注册人需要提交的信息要求。

这些信息被称为"标准的信息要求（standard information requirements’）"，生产或进口量为1000t/a或以上化学物质所需提交的信息要求最高。

如果无法提供（附件7和附件8中所述的）化学物质的某些固有性质基本（"核心"）信息数据，注册者负责产生并在其注册卷宗中提供这些数据。

取决于相关信息数据，该标准信息要求可以明确指定通过标准测试方法获取数据。通常需要根据指定的细菌、培养细胞或者动物进行测试试验。

该核心信息旨在说明，如果一次暴露或者一次持续数小时或几天的暴露接触，可能对人类健康或环境造成的严重危害。例如，从其他细菌细胞试验获得的信息可能指示一种化学物质的致癌潜力。

对高吨位量级的化学品，还要求其他的补充信息（按照《REACH条例》附件9和附件10的规定）。对高吨位量级化学品，需要提交更详细和更广泛信息数据，并且可以使用所谓的高层级研究（higher-tier studies）获得这些数据。

如果发现存在数据空白且无法填补，注册者必须开展高层级的研究，以满足《REACH条例》附件9和附件10的要求。但是，在开展此类试验测试之前，他们应当向ECHA提交测试建议书并事先获得批准。

有些评估化学物质特性的研究，特别是对于高吨位量级化学品注册者来说，需要利用实验动物测试试验才能获得数据。

对于利用实验动物研究获取的大部分危险特性，需要使用的动物物种为大鼠和小鼠，但可能也要使用兔子、豚鼠、鱼类，在极少数情况下使用鸟类（特别培育的菌株）。

但是，《REACH条例》 要求利用活体动物进行试验，应当遵守欧盟《关于保护为科研目的使用动物的指令》的规定。

该指令内容包括对试验室动物护理的若干要求，并要求如果可以通过其他令人满意的科学方法获取数据，则不应当使用活体动物进行科学试验方法或策略。

欧盟委员会发布的《关于测试方法条例（EC No 440/2008）》规定了根据《REACH条例》所需采用的试验测试方法。

此外，本文中还提供了许多选项，可以使用其他"非标准"方法或者非测试方法获取的信息。

3、避免不必要动物试验的相关规定

《REACH条例》设有几种不同的机制来避免不必要的动物试验，尤其是关于数据共享、使用替代测试方法和其他方法来预测化学物质的危害特性。然而，填补数据空白意味着需要进行一些新的动物试验。

《REACH条例》规定，化学品注册者有义务限制利用脊椎动物开展《 REACH条例》注册所要求的新测试研究，因为开展动物试验只能作为最后的一种手段。

注册人必须首先收集和评估全部现有的数据。然后，他们应当识别查明数据空白点，并在考虑进行任何新动物试验测试之前，利用体外研究（in vitro/ex vivo studies）或其他替代方法（包括预测方法）来填补这些数据空白。

这就意味着应当收集所有可提供的信息，包括来自体内（使用活体动物）试验、体外（例如，使用动物的组织）和体外研究（例如，使用细菌或培养细胞）获得的信息；

来自人类暴露接触的信息，基于结构相关物质（即通过"交叉参考（read-across）"和"化学品组类（chemical categories）"方法）预测获得的信息以及利用有效的计算预测方法，例如（定量）结构效应关系[(Q)SAR] 预测获得的信息。

为了证明使用非标准试验测试方法或其他非动物试验测试方法的正当合理性，化学品注册人可以通过遵守若干先决条件（如《REACH条例》附件7至附件10第2段，或者附件11所规定的）来"调整"标准的信息要求。

《REACH条例》的附件11允许使用任何信息，即使是未通过公认测试方法产生的数据信息，从而避免或减少动物试验的需求，这些信息还必须适合危害性分类、风险评估和危险公示沟通。

此外，对于同一化学物质的注册人，有义务共享其数据，避免使用实验动物进行重复试验测试。

化学品注册人负责评估其注册化学物质的固有性质，以便进行危害评估和/或风险评估以及危险性分类；他们还负责作出相应的技术和科学判断。

但是，欧盟化学品管理局如果有适当合理理由或者认为非标准数据不符合《REACH条例》的要求，作为其化学品注册卷宗审查评估结果， 可以要求注册人提供缺失的数据信息，包括开展补充的动物试验。

根据《REACH条例》规定， ECHA 负责评估的目标是维持工业行业负责化学品安全的责任，同时避免进行不必要的测试。ECHA 对注册卷宗进行合规性审查，以验证其是否符合《 REACH条例》相关附件的信息要求。

ECHA 负责评估测试建议书的作用是，如果开展了该项试验测试，确保其测试结果能符合《REACH条例》的要求。

在此过程中，ECHA 不会完成通常应由注册人完成的任何工作。在这两种情况下，其结果可能是作出一项决定草案，要求提供进一步的信息，包括动物试验的结果。

ECHA在其官方网站上公布由化学品注册人提出的按照《REACH条例》附件9 和 附件10规定的标准信息，开展的所有涉及脊椎动物试验测试建议书。

这些测试项目建议涉及到需要利用动物进行复杂终点高层级研究内容。然后有45天时间，供第三方机构，如非政府组织和其他公司提交经科学验证的信息或者研究结果，以解决测试建议书中所针对相关化学物质及其危害性终点问题。

ECHA 发布的决定（草案）涉及的公司有权对其决策过程中发表评论意见。各成员国主管当局审查所有决定（草案），并可以提出修正意见。如果继续进行，该提案将提交成员国委员会审议，该委员会必须就决定草案达成一致意见。

如果未能达成一致意见，ECHA将会此项测试建议书的决定（草案）提交给欧盟委员会作出决定。建立这一核准程序是为了确保尽可能充分利用现有的信息，并且只有在缺乏必要信息时，才需要进行动物试验。

欧盟《化学品分类、标签和包装条例（CLP条例）》并不要求开展关于化学品危险性分类所需的新测试研究，尽管有些化学品的供应商可能选择这样做。

根据欧盟《CLP条例》规定，工业界必须获得化学品所有可提供的相关信息，并根据规定的化学物质危险性分类标准进行危险性分类评估，并通过标签、提供安全数据说明书（SDS）和适当的包装，对其化学物质和混合物适当进行分类和危险公示沟通。

实际上，这也意味着许多化学物质可以根据《REACH条例》的相关注册数据，进行危险性（重新）分类。

4、欧盟动物试验替代方法的研发现状

在过去几年中，欧盟已经采用一些适用《REACH条例》注册的体外测试方法并将这些方法列入《关于测试方法条例》目录中。

然而，目前尚没有体外测试方法可作为更高层级毒理学研究，如符合《REACH条例》要求的致癌性，致突变性或生殖毒性（CMR）的类似替代方法。

但是，作为证据权重方法（WoE）的一部分或者作为根据《CLP条例》进行危险性分类的基础，可能是有用的。因而，视具体情况，可能会没有必要开展动物试验测试。

如果可以利用计算机模型，即采用定量构效关系（QSAR）或构效关系方法（SAR）[有时称为电子方法（ silico methods）]来预测一种化学物质危险性质，则可以避免进行动物试验。

目前，尽管可以作为证据权重方法的一部分或者作为根据《CLP条例》进行危险性分类的基础是有用的，但是这类电子预测方法尚不能单独用于预测《REACH条例》注册所要求的化学物质某些毒理学特性（如长期毒性、致癌性、致突变性和生殖毒性）。

可以利用"交叉参考"方法模拟测试获取的信息，或者对一组物质采用"组类"方法预测化学物质的性质。

而化学品注册人负责提出科学论据来证明这些预测的特性数据足以满足《REACH条例》的注册评估要求，并对申请注册化学物质提供与动物试验研究进行比较的信息。

交叉参考方法和组类方法对预测《REACH条例》和《CLP条例》要求的化学品长期毒性和致癌、致突变和生殖毒性数据是很有希望前景的方法。但应当指出的是，必须可以提供充分的信息来支持这些预测结果。

化学品注册人应当谨慎地使用研究和开发的预测工具和其他创新技术来预测化学物质的性质和数据豁免，因为这些工具不一定适合作为《REACH条例》和《CLP条例》的监管工具。

建议化学品注册人注意到这类预测方法的局限性，这些局限性取决于所使用的特定模型和可能针对的特定案例。

然而，作为证据权重方法的一部分或者作为综合测试策略（an Integrated Testing Strategy ,ITS）的一部分，非标准并创新的预测方法可能有助于建立化学物质特性的更全面的图像，即使采用该技术不能充分预测《REACH条例》和《CLP条例》所要求的化学品固有特性。

而且，对新开发的体外测试替代技术方法正在进行验证，以评估其相关性和可靠性。欧洲替代方法验证中心（the European Centre for the Validation of Alternative Methods, ECVAM）正在验证这些替代方法，以便替代、减少和完善在科学程序上动物的使用。

建立监管相关性初步分析（preliminary analysis of regulatory relevance ，PARERE）的新机制将促进和简化已验证过替代方法的监管接受度。

欧盟委员会建立的相关咨询网络涉及到欧盟成员国联络点以及相关机构和委员会，如欧盟化学品管理局。

5、ECHA推行动物试验替代方法的活动

除了在合规审核和测试建议书审查中发挥作用之外，ECHA在帮助注册人遵守《REACH条例》的规定并促进各行为人履行立法要求的责任方面发挥着作用，以平衡化学品人类健康和环境风险的评估需求和避免开展不必要的动物试验。

ECHA还通过提供关于替代测试方法与其他方法的机会和局限性信息，提倡促进满足监管要求的动物试验测试替代方法。

欧盟化学品管理局已开展的一部分日常活动有：

—— ECHA 促进和推广构建化学物质信息交换平台（Substance Information Exchange Fora, SIEF），让各家公司可以共享现有数据，例如，可提供的动物试验数据。

—— ECHA 编制了"如何避免动物试验实用指南”等一系列指南文件，以支持化学品注册人进行数据共享、完成化学品安全评估和其他《REACH条例》 相关的任务，有助于避免不必要的动物试验。

——ECHA发布的年度进展评估报告为提高化学品注册的质量提供了建议，其有助于确保化学物质的安全使用，并避免进行不必要的动物试验。

—— ECHA 每三年发布一份“关于《REACH条例》执行中替代动物试验方法使用情况”专题报告。

——通过化学品注册收集专门信息并公布在ECHA官网平台上，可以帮助未来的注册人了解识别现有的数据，鼓励数据共享并可能促进化学品危害性预测方法的进一步发展。

——ECHA 参与创建OECD化学品门户网站（the eChemPortal），提供公众可免费查询获取的化学品危险性信息，并将其与各国、区域和国际机构创建的官方化学品数据库资源直接链接。

ECHA利用这些信息来验证说明其他国家主管当局是否提供了有关替代动物试验的信息。

——经济合作与发展组织的QSAR 工具包（The OECD QSAR Toolbox）是支持和构建组类方法（category building）的重要工具。ECHA 为该工具包的进一步发展做出了积极贡献。

—— ECHA官网平台设立了帮助平台（The ECHA Helpdesk），负责解答处理有关信息要求、计算机建模 、（Q）SAR、交叉参考、适应规则和测试建议等问题。

—— ECHA 倾听动物福利组织对替代动物试验问题的关注，并让利益相关者参与其工作。ECHA组织了提高认识和利益攸关方支持的活动，包括举办讲习班、利益相关者日、网络研讨会和其他基于网络的信息和工具。

——开发国际公认的替代动物试验测试方法对于避免不必要的动物试验尤为重要，因为其使研究的规程协议得以标准化。

通过参加欧盟和OECD的工作组，并与其他重要实体，如欧盟各成员国、欧盟委员会联合研究中心和参与化学品风险评估的其他欧盟机构保持联系，ECHA对替代动物试验测试方法的开发作出了贡献。

来源：ECHA. REACH Factsheet Role of animal testing in ensuring the safe use of chemical substances, ECHA-12-FS-08-EN, [2021-10-10], https://echa.europa.eu/documents/10162/17228/reach_factsheet_animal_testing_en.pdf/fb82d34b-7e58-4446-a3fb-f87b242d6829?t=1404299896853